Beber causa desequilibrios en la microbiota que se asocian con enfermedades hepáticas

Beber causa desequilibrios en la microbiota que se asocian con enfermedades hepáticas

Ciudad de México, México, 18 de Febrero de 2016, Noventa Grados.- El alcohol daña el hígado de dos maneras: al dañar directamente las células del órgano y mediante la alteración del microbioma intestinal, lo que puede dejar cicatrices en el hígado. Ahora, los investigadores han descubierto el mecanismo detrás del desequilibrio microbiano causado por la bebida y podrían utilizar la información para diseñar tratamientos para la enfermedad hepática y una amplia gama de otras condiciones médicas, que van desde el síndrome del intestino irritable hasta el autismo.

“Hemos sabido durante mucho tiempo que los pacientes que beben en exceso y consumen alcohol sufren una disbiosis intestinal, donde las bacterias en el intestino aumentan y sufren de enfermedades del hígado”, dice Bernd Schnabl, investigador en gastroenterología, de la Universidad de California, San Diego, quien había visto resultados similares en modelos de ratón. “Si damos a los roedores antibióticos no absorbibles, (y nos) deshacemos de la flora, esencialmente están protegidos de la enfermedad hepática. Empezamos a preguntarnos, ¿qué está pasando?”

Esa curiosidad llevó a Schnabl y su equipo de investigación a centrarse en las moléculas antimicrobianas REG3B y REG3G y los genes (Reg3b y Reg3g) que las producen. Los genes se expresan solo en los intestinos; el par de péptidos que generan los genes solo se producen en el intestino y tienen un amplio espectro de actividad frente a microorganismos gram-negativos y gram-positivos, respectivamente.

A través de una serie de experimentos, detallados en Cell Host & Microbe los investigadores descubrieron que la administración de alcohol regulaba negativamente los genes para que produjeran significativamente menos moléculas antimicrobianas. Ratones knockout (genéticamente modificados) que carecían de esos genes desarrollaron más bacterias en sus intestinos y enfermedad hepática más grave en comparación con los ratones normales de tipo salvaje.

Una sorpresa fue que los microbios en el lumen, el centro del intestino, fueron esencialmente los mismos en todos los animales, independientemente de la cantidad REG3 que producían. Solo cuando los científicos examinaron más de cerca la mucosa, la zona viscosa junto a la pared del intestino, vieron una diferencia. “Las bacterias de la mucosa solo proliferaron de manera espectacular en la ausencia de estas moléculas”, dice Schnabl. El equilibrio entre los microbios y las defensas inmunitarias se invirtió y más bacterias fueron capaces de migrar a través de la pared del intestino hacia el cuerpo, y con el tiempo, de viajar a través del torrente sanguíneo al hígado. Las células T atacaron a los invasores y la inflamación resultante produjo cicatrices en el hígado.

El equipo diseñó otro ratón transgénico, esta vez para sobre-expresar el gen Reg3g. Las bacterias no tenían ninguna posibilidad contra las defensas fortalecidas de la mucosa y se quedaron contenidas dentro del intestino, evitando daños en el hígado.

Schnabl y sus colegas completaron el círculo mirando las muestras de tejido intestinal humano tomado durante colonoscopias. Efectivamente, los grandes bebedores tenían más bacterias en su mucosa, tal y como se había visto en el modelo de ratón. Eso sugería que el alcohol estaba suprimiendo la producción de los péptidos protectores naturales.

Schnabl dice que puede ser posible complementar directamente las proteínas reg3, o posiblemente utilizar prebióticos o probióticos para regular positivamente su producción. Otros investigadores demostraron que la administración de lipopolisacáridos puede aumentar la expresión de genes Reg3, pero esas moléculas pueden ser dañinas para un hígado deteriorado, por lo que probablemente no podrían ser utilizadas para corregir una deficiencia relacionada con el alcohol. “Hemos demostrado por primera vez un mecanismo en el que el alcohol afecta a esta estrategia de defensa intestinal”, dice. “Que lleva a un fracaso del cuerpo para controlar la microbiota bacteriana; se obtiene la translocación bacteriana y se obtiene la enfermedad hepática”.

Él cree que la cantidad total de bacterias que se transloca a través de la pared intestinal es el factor más importante en la causa de la enfermedad. Pero podría ser que determinados tipos de bacterias también sean importantes, una posibilidad que está investigando actualmente. “Si hace de cinco a 10 años me hubieran dicho, que si se manipulan genes en el intestino, eso podría afectar al hígado, les habría dicho que están locos”, dice Schnabl. Pero ahora tenemos una comprensión más profunda de este eje intestino-hígado; se manipula tal cosa específica en el intestino y se obtiene un efecto muy lejos de este”.

Gran parte del nuevo y floreciente campo de investigación del microbioma ha sido la simple descripción de los organismos involucrados, dice Sarkis Mazmanian, un microbiólogo del Instituto de Tecnología de California, cuyo trabajo incluye asociaciones del microbioma con el síndrome del intestino irritable y el autismo, y quien no participó en el estudio actual. “Este estudio trasciende al aislar el mecanismo de acción [que causa la enfermedad] a un conjunto particular de factores, las proteínas del registro REG3B y REG3G”. Y añade: “configura amablemente el trabajo futuro de identificar organismos específicos que pueden ser más causales de la cirrosis y pensar en modalidades de tratamiento que puedan ser probados en ratones. Una vez que se tenga el mecanismo molecular del proceso, entonces se puede pensar en las intervenciones de muchas formas diferentes”. Por ejemplo, Mazmanian señala, “se podría, en términos generales, mirar la expresión de Reg3 como un biomarcador para las bacterias potenciales y productos bacterianos que puedan conducir a la cirrosis, la sepsis y la encefalopatía hepática. Puede servir de diagnóstico para la predisposición a ciertas enfermedades”. Las variaciones naturales en la cantidad de REG3 que una persona produce también pueden afectar a la forma en que el individuo es vulnerable a un tipo particular de enfermedad.

Peter Hunt, investigador del VIH de la Universidad de California, en San Francisco y quien no participó en el estudio, está de acuerdo en que la obra “ofrece un argumento convincente de que la vía REG3 es un mecanismo plausible” por el cual el uso excesivo de alcohol contribuye a la translocación microbiana. La mayoría de las personas infectadas con VIH experimentan translocación microbiana debido a un intestino permeable, aun cuando las drogas antirretrovirales suprimen completamente el virus. Esto parece ser debido a que el VIH mata a las células inmunes en el intestino y algunos subconjuntos de células nunca se recuperan. “El nivel de translocación microbiana es aún mayor en los grandes bebedores”, señala Hunt. “Es probable que el efecto de los dos sea aditivo”. Pero, advierte, puede ser solo una parte de la fotografía y no la explicación completa de lo que está ocurriendo.

Para Mazmanian, el estudio también hace entender la limitación de muchos otros estudios para tratar de comprender el microbioma solamente mirando los genes bacterianos en las heces. Las enfermedades a menudo no dependen de la presencia o la cantidad total de un organismo en el intestino, sino más bien en la ubicación, que en este caso es la mucosa intestinal. Eso solo se puede determinar mediante el muestreo directo del tejido, como lo hizo Schnabl. Localización puede ser importante en el diseño de una intervención terapéutica. Un producto subministrado a la mitad del intestino puede tener poco beneficio; debe ser empaquetado de una manera que se concentre en la mucosa. Los tratamientos potenciales, sin embargo, están a años, si no a décadas de distancia. Hasta entonces lo mejor que la gente puede hacer es reducir el consumo de alcohol para disminuir el posible daño al cuerpo.

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